奥氮平抗精神病活性的作用机制尚未完全清楚，它可能与多巴胺和5-羟色胺受体的拮抗作用有关；多巴胺受体的拮抗作用与锥体外系副作用（Extrapyramidal side effects）如迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia ,TD）有关，并与治疗作用有关；大量长期服用奥氮平的患者经常为肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等不同程度的代谢副作用所困扰，严重者甚至出现2 型糖尿病和心血管疾病，因而研究奥氮平的代谢副作用发生机制有重要意义。

　　①锥体外系反应：又称锥体外系的不良反应（extrapyramidal side effect）,此不良反应主要与抗精神病对基底节的多巴胺能受体作用有关，使原本平衡的多巴胺（DA）与乙酰胆碱（ACh）功能受到影响，DA系统受抑，ACh系统相对亢进，结果表现为锥体外系系统症状（extrapyramidal symptom，EPS）。临床主要有四种表现：急性肌张力障碍，不能，类帕金森症，迟发性运动障碍。

　　电生理和正电子发射成像研究显示，奥氮平能够有效降低中脑边缘系统多巴胺能神经元的放电现象，同时在涉及运动功能的纹状体通路中则显示出很高的选择性，极少与纹状体多巴胺D2受体结合，这种选择性使得奥氮平较少发生椎体外系反应。阻断纹状体D2受体，导致运动障碍，但相对不常见。

　　抗精神病药引发EPS的强度由强到弱依次为：氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞喹硫平=氯氮平。奥氮平＜20mg/天一般不引起锥体外系反应,但敏感病人即使＜10mg/天,也能见到间歇发作的动眼危象（动眼危象亦名动眼痉挛，乃眼外肌发生强直痉挛，造成双眼固定偏斜某方向，可持续数秒至数小时，最常见者为固定上视。是肌张力障碍的一种类型）。

　　②迟发性运动障碍：服用7个月左右，奥氮平组的迟发性运动障碍率比氟哌啶醇组显著为低（2.3%：7.6%）。

　　③高催乳素血症：引起高催乳素血症的严重度大抵是氨磺必利=利培酮＞氟哌啶醇＞奥氮平=齐拉西酮＞喹硫平=氯氮平＞阿立哌唑。服用奥氮平的治疗剂量引起的血催乳素水平为18～24μg/L（正常值＜20μg/L），但临床上也有延迟月经的报告。与一些典型的和非典型的抗精神病药相比，奥氮平对催乳素的影响也很小。与氟哌啶醇(18-35% vs 82%)或利培酮(51% vs 94%)相比，奥氮平治疗期间催乳素升高的比例显著降低。尽管奥氮平的催乳素作用可能与剂量有关，但与奥氮平有关的催乳素的增加通常是温和的、短暂的，而且幅度小于氟哌啶醇和利培酮。随后的几项研究证实了奥氮平对催乳素水平的有利影响。因此，与其他抗精神病药物相比，服用奥氮平的患者可能会降低高催乳素血症并发症的风险，其中包括男性发育症、溢乳、月经不规律和性功能障碍。

　　⑤QT间期延长：奥氮平阻断D2受体，阻断K+通道，减慢K-外流，延迟心脏复极化，表现QTc间期延长，单独服用不成问题，但联合氯氮平时，可恶化氯氮平的QTc间期延长。在抗精神病药物中，QTc间期延长由强到弱依次为甲硫哒嗪＞齐拉西酮＞喹硫平＞利培酮＞奥氮平＞氟哌啶醇。

　　⑥增加肌酸激酶：奥氮平阻断D2受体，引起肌张力增强，肌张力增强可引起肌酸激酶升高。

　　⑦增加睡眠：奥氮平阻断多巴胺D2受体，增加总睡眠时间，降低觉醒性。5-羟色胺拮抗有利于第一个睡眠周期发生，抗胆碱能作用可以使睡眠正常化，而肾上腺素受体在快动眼睡眠和睡眠循环中有重要作用。组胺能促进清醒，减少组胺可以改善睡眠。

　　⑧睡眠有关运动障碍：奥氮平阻断多巴胺D2受体，可引起腿不宁综合征和间歇性肢体运动障碍。

　　①躁狂：奥氮平阻断5－HT2A受体，引起多巴胺和去甲肾上腺素脱抑制性释放，偶尔引起躁狂、惊恐发作、激越和升高血糖效应。

　　②QT间期延长：酮舍林阻断5－HT2A受体，抑制K+通道；奥氮平也阻断5－HT2A受体，假定也抑制K+通道，减慢K-外流，延迟心脏复极化，引起QTc间期延长。

　　奥氮平阻断肾上腺素能α1受体引起镇静、头晕、血管扩张、大便失禁、尿失禁、延迟和逆向。其中镇静强度依次为氯氮平=奥氮平＞喹硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑，故奥氮平镇静作用强。当奥氮平扩张全身静脉血管时，引起直立性低血压；扩张下肢血管时，引起下肢发麻或水肿。抗精神病药引起直立性低血压的顺序为氯氮平=氯丙嗪＞利培酮＞喹硫平＞奥氮平=齐拉西酮。可见，奥氮平引起直立性低血压的效应很轻。

　　奥氮平阻断海绵体上的α2受体，扩张海绵体血管，引起持续勃起；阻断中枢NE神经元突触前膜上的α2受体，引起NE脱抑制性释放，激动α1受体，偶尔引起激越。

　　表2. 奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇对不同受体亲和力比较(Ki):nmol/L

　　2.喻东山，葛茂宏，苏海陵主编.精神科合理用药手册（第三版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016：094-099.

　　3.喻东山，葛茂宏主编.精神疾病临床治疗手册.南京:江苏学技术出版社,2009：9-10；37-42.

　　4.李建民主编.精神病学.北京：清华大学出版社，2011:242-248.

　　5.郝伟、陆林主编.精神病学(第8版).北京：人民卫生出版社，2018:266-275

　　6.刘协和，袁德基主译.牛津精神病学教科书.成都：四川大学出版社，656-669

　　8.赵靖平等， 中国精神分裂症防治指南（第二版）。中华医学电子音像出版社。2015

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